恩替卡韦VS替诺福韦:抗乙肝相关肝癌哪家强?

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摘要:现在国内外引荐恩替卡韦(ETV)和替诺福韦(TDF)作为慢性乙型肝炎(CHB)患者的一线医治。二者在达到替代结尾包含病毒学反响方面具有类似的效果,可按捺HBV-DNA仿制和转氨酶复常,并有杰出的安全性和耐受性[1-3]。可是,现在尚不清楚这些医治药物

现在国内外引荐恩替卡韦(ETV)和替诺福韦(TDF)作为慢性乙型肝炎(CHB)患者的一线医治。二者在达到替代结尾包含病毒学反响方面具有类似的效果,可按捺HBV-DNA仿制和转氨酶复常,并有杰出的安全性和耐受性[1-3]。可是,现在尚不清楚这些医治药物是否与临床结局具有相关性,尤其是肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)的发生率,除了肝硬化失代偿患者,现在尚无ETV和TDF效果比较较的随机对照试验研讨。


现在研讨标明,与未抗病毒医治的CHB患者比较,运用ETV或TDF抗病毒医治可下降CHB相关HCC的发病率,且并未发现这两种一线药物之间的差异性。可是近期的一项为期4年的回顾性行列研讨提出了不一样的研讨结果:Choi 等[4]归入24156例CHB患者,其间承受ETV医治11464例 、TDF医治12692例 ,终究发生HCC984例,住院CHB患者2701例,承受恩替卡韦医治1560例,替诺福韦1141例,终究发生HCC154例。2701名CHB患者,平均年龄为48.8岁±10.5岁,1657名患者中61.3%为男性,替诺福韦医治组的HCC年发病率0.64 / 100人年 (person-years ,PY)明显低于恩替卡韦组1.06 / 100PY。经多要素调整剖析,与ETV医治组比较,替诺福韦医治可明显下降HCC风险( HR0.61,95% CI 0.54-0.70)和全因死亡率或移植率(HR 0.77,95% CI 0.65-0.92)。


该研讨评价了核苷或核苷酸类似物(NA/NAs)与HCC发展之间的联络,结果发表于2018年10月《JAMA Oncology 》。研讨认为TDF医治组的HCC风险一直比ETV医治组低35%左右,这种联络继续存在,即使是肝硬化状态下。Choi等在研讨中调查到调整后的HCC风险比,其他行列研讨需要超过200例的HCC患者才能检测出ETV和TDF发生HCC风险的差异性。因而,因为现在最大的研讨仅有56例HCC病例,其他8项前期的研讨或许无法检测出抗病毒药物与HCC发病率之间的差异性。此外,肝癌发病率的差异是由剩余稠浊要素形成的,这是所有调查性研讨的局限性,此项研讨中Choi采用了一种多要素剖析,包含多个亚群剖析、运用倾向性评分和竞赛风险,并经过疾病严重程度和病毒学应对进行验证。值得注意的是,这些细微的调整或许影响ETV和TDF相关HCC的发生率。该研讨提出了抗病毒药物的新应战,跟着现在研讨的更新,提出疑问:当时的CHB医治指南是否应该更新?TDF较ETV是否具有更好的抗HBV相关肝癌的发生?这其间的生物机制怎么?这里,旨在经过以下7个方面,论述现在存在的问题。

恩替卡韦VS替诺福韦:抗乙肝相关肝癌哪家强?(图1)

 首要,现在的研讨办法不利于反响实在国际抗病毒药物类型和HCC之间的联络。


抱负状况下,随机对照试验依据等级最高,可反映实在国际抗病毒效果,为抗病毒药物类型和HCC之间的联络供给更有力的依据,ETV耐药率的下降和添加或许是不行丈量的稠浊要素,或许是导致医治开端后2年HCC发生率差异的原因。随机研讨规划将有助于战胜这些应战,可是这样的研讨好像不太或许,至少在短期内如此,咱们仍发起调查性研讨,运用肝病严重程度、病毒学反响相关数据,并坚持监控,来评估抗病毒药物类型和HCC之间的联络这一重要问题。02 其次,坚持抗病毒医治和监视项目或许影响了肝癌的发病率。尤其是拉米夫定普遍运用的国家,这一类人群跟着时刻的推移,拉米夫定耐药后运用ETV的患者病毒学打破的风险添加,或许导致HCC发生高风险,这反过来又会影响肝癌的风险。


Choi研讨中,承受ETV医治(12%)较TDF(0.2%)改动计划的份额明显提高,因而,医治计划也或许影响肝癌的发病率。CHB患者规律监测,从一定程度上提高了HCC的前期检出率,因而影响HCC年发病率。03 现在尚无替代医治,抗病毒医治仍是防备HCC的要害。现在国内外指南均引荐TDF、ETV作为CHB抗病毒的一线医治,且现在研讨标明,与未抗病毒医治的CHB患者比较,ETV或TDF可下降CHB相关HCC的发病率,要害在于医治过程中怎么获得继续病毒学应对并维持HBV-DNA水平低于检测下限 。只需未达到病毒学打破,现在HBV医治指南不主张在一线药物医治中更换或添加另一种抗病毒药物。HBV的自然史研讨标明,HCC在HBV DNA水平为20万IU/mL或更高的人群中风险最高。但与正常对照组比较,  DNA水平低于2000 IU/mL的医治组,二者的HCC发生率没有统计学差异[5]。韩国对承受ETV医治的CHB和肝硬化患者进行了长达5年之久的盯梢随访,随访发现,继续或间歇性HBV DNA病毒载量低于2000 IU/mL的患者,与长时间无法检测到HBV DNA <12 IU/mL的患者比较,其HCC发病率要高出2.2倍,虽然尚未在肝硬化患者得到证实[6]。04 缺乏纵向的病毒学应对调查研讨。清除肝炎病毒或许改动肝内环境影响HCC发生的风险,虽然病毒和抗原的快速下降或许比特定药物类型(核苷vs核苷酸)更重要。往后的研讨不仅要重视承受抗病毒医治的病毒学应对状况,还要注意后续的继续抗病毒期间纵向的病毒学应对,要害在于找出TDF在下降HCC风险方面优于ETV的依据支撑。


05 HCC的发生率是否跟着抗病毒时刻延长而添加?假设该研讨结论建立,那么跟着药物露出时刻的延长,HCC发病率将会逐年上升,这一猜测并未在研讨中得到证实。Choi等经过4年多的随访调查研讨并没有供给HCC的年发病率,可是承受抗病毒医治的患者,HCC发病率并没有添加。另一项韩国近2000例CHB承受ETV医治的行列研讨,在医治的前5年,HCC年发病率与承受5年ETV医治露出后的发病率类似(2.29% vs1.66%,P=0.22)[7]。因而,HCC的发生率并未跟着抗病毒时刻延长而添加,现在TDF较ETV具有更好的抗HBV相关HCC依据不足,HCC的发生率并未跟着抗病毒时刻延长而添加。06 HCC的发生率与是否与肝硬化相关?Jung Gil Park 等2017年发表于International Immunopharmacology杂志的一项关于ETV 、 TDF效果的meta剖析, TDF在3个月内效果优于ETV,但TDF在6个月的医治时刻内涵病毒按捺和肝功能改善方面或许不如ETV,且TDF与ETV长时间效果和医治HBV相关肝硬化方面无明显差异[8]。


此外,一组归入1900多CHB白人患者研讨中,长时间医治或TDF中位随访6年无肝硬化的患者,其HCC发生率与5年后类似,而肝硬化患者在医治5年后HCC发生率明显下降[9]。在一项失代偿肝硬化患者的研讨中,继续性病毒应对即HBV DNA<20IU/mL与次级病毒学应对(20IU/mL<hbv dna<2000),在10年内影响chb患者的非移植生存率,但不影响hcc发生率[10]。肝硬化是发生hcc的首要驱动风险要素,且独立存在于有效的抗病毒医治,因而肝硬化或许是影响hcc发生率的独立稠浊要素。


07 抗病毒药物本身是否具有致癌效应?现在没有临床研讨依据支撑ETV具有致癌倾向,而研讨调查到的ETV和TDF与HCC发病率之间的差异,具体机制依然不清楚。Choi等认为ETV或许致癌和/或核苷酸类似物或许诱导发生更高的肿瘤细胞因子。ETV或许致癌的假设是根据承受高剂量ETV医治的大鼠试验,但该研讨局限于临床前期阶段,现在尚无人类相关数据支撑这一观念。综上,现在国内外指南一致引荐安全有效的口服抗病毒药ETV、TDF作为CHB的一线医治药物。为一名CHB患者拟定医治计划时,需综合考虑患者病史、用药医治史、共患疾病包含肾脏疾病或人类免疫缺陷病毒以及本钱、安全性和可及性,长时间抗病毒医治和有效病毒应对是防备肝及肝外相关并发症的要害。虽然Choi等初次标明TDF在HCC防备方面比ETV有优势,可是考虑到调查性研讨具有局限性,受ETV耐药率、医治基线是否存在肝硬化以及筛查监控等方面的影响。因而,这项研讨不该导致挑选TDF而不是ETV的广泛式转变。


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